Dave Mustaines Rachegelüste nach seinem unsanften Rausschmiss bei Metallica sollten zur Initialzündung für eine der wichtigsten Bands des Thrash Metal werden. Für die Mission, seine ursprüngliche Band in Sachen Härte und Brutalität zu überflügeln, fand Mustaine erst nach einigen Umbesetzungen mit David Ellefson, Chris Poland und Gar Samuelson ein Line Up, das trotz mangelndem Budget 1985 mit "Killing Is My Business... And Business Is Good!" eine wuchtige, chaotische, dem Tempo und präzisen Soli verpflichtete Duftmarke setzte. Das im Folgejahr veröffentlichte "Peace Sells... But Who's Buying?" sollte dann zum Durchbruch im damals noch mainstreamfernen Thrash Metal verhelfen, gab sich textlich ernster und politischer, klanglich dank Major-Label-Unterstützung verbessert und baute auf komplexere Songstrukturen. Drogenprobleme und interne Streitigkeiten sprengten jedoch bald das Line Up, führten damit aber auch nach Mustaines erzwungenem Drogenentzug zu jener Besetzung, die mit Ellefson, Marty Friedman und Nick Menza am längsten und produktivsten werken sollte. Deren erste LP hieß 1990 "Rust In Peace" und wurde zu einem der größten Genreklassiker, kurz darauf wurde mit "Countdown To Extinction" Platz 2 der US-Charts und damit der kommerzielle Höhepunkt erreicht.
Dort angelangt, entfernte sich die Band von den musikalischen Wurzeln, setzte auf konventionelleren Metal und niedrigeres Tempo. Das läutete einen bis zur Jahrtausendwende dauernden Abstieg sowohl kommerziell als auch in der Gunst bei Kritikern und Fans ein, der erst durch erneute Drogen- und anderweitige gesundheitliche Probleme Mustaines gestoppt wurde. Das qualitative Comeback kam 2004 mit "The System Has Failed" und bedeutete eine Rückkehr zum angestammten Sound. Es folgten erfolgreiche, ausschweifende Tourneen und regelmäßige, bis auf das komplett verrissene "Super Collider" wohlwollend aufgenommene Alben und 2017 der erste gewonnene Grammy nach 12 Nominierungen.